Chętnie występuje w produkcjach niezależnych. Zagrał m.in. w "Podejrzanych" Bryana Singera, "Truposzu" Jima Jarmuscha oraz w "Końcu przemocy" Wima Wendersa. Po roli D'Artagnana w "Człowieku w żelaznej masce" wystąpił w roli jezuickiego księdza w filmie "Stigmata" oraz szatana w "I stanie się koniec", gdzie walczył z Arnoldem Schwarzeneggerem.
Współpracował z takimi reżyserami, jak bracia Coen, Costa-Gavras, Ken Loach, John Boorman, David Cronenberg. Wystąpił w ponad 40 filmach pełnometrażowych, w tym w „Excaliburze”, „Ścieżce strachu”, „Na zachód”, Kryptonimie Nina”, „Małych kobietkach", „Vanity Fair”, „Duchach Jindabyne”, „Burzliwym czasie” oraz „Żądzy bankiera” w reżyserii Costy-Gavrasa.
Gabriel Byrne rozpoczynał swoją karierę aktorską w teatrze Focus w Dublinie oraz w najsławniejszym irlandzkim teatrze Abbey Theatre. Dołączył do londyńskiego Royal Court Theatre oraz Royal National Theatre. Później przyszedł czas na amerykańską teatralną przygodę. Za rolę na Broadwayu w sztuce Eugene’a O’Neilla „Księżyc świeci dla zabłąkanych” („Moon for the Misbegotten”) otrzymał nominację do nagrody Tony oraz nagrodę Outer Critics Circle Award dla najlepszego aktora za występ w innej sztuce tego autora, „Dotyk poety”.
Uznanie w telewizji zdobył dzięki „Wojnie mediów” oraz „Terapii”, oba w produkcji HBO. Jako producent był nominowany do Nagrody Akademii za „W imię ojca” i „Na zachód”.
Podczas 8.edycji PKO OFF CAMERA Gabriel Byrne oceni filmy w konkursie "Wytyczanie drogi" razem ze Sławomirem Idziakiem i Ellen Lewis. O Krakowską Nagrodę Filmową - 100 000 dolarów - walczy w tym roku 10 tytułów z całego świata.